Strahleninduzierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Hintergrund

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind weltweit die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Auch ionisierende, sehr energiereiche Strahlung ist ein Risikofaktor für deren Entstehung, wobei die Erkrankung oft erst Jahrzehnte nach der Exposition auftritt. Epidemiologische Studien an höher exponierten Personen wie Atombombenüberlebenden und Strahlentherapiepatienten haben einen kausalen Zusammenhang zwischen der Exposition des Herzens mit Dosen ab 0,5 Gray (Gy) und einem erhöhten CVD-Risiko nachgewiesen ^{[1, 2]}. Mittlerweile gibt es jedoch auch neue epidemiologische Auswertungen, die ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Dosen und Dosisleistungen finden, die viel niedriger sind, als bisher angenommen ^[3-6].

Strahlenbiologische Studien haben die schädliche Wirkung ionisierender Strahlung auf die Strukturen und Funktionen des Herzens bestätigt, doch die molekularen Mechanismen sind noch nicht vollständig geklärt. Besonders die Mechanismen bei niedrigen Dosen und niedrigen Dosisraten sind im Gegensatz zur Situation bei höheren Dosen und Dosisraten relativ wenig verstanden.

Zielsetzung

Das Ziel des BfS im Fachgebiet Strahlenbiologie "ist ein vertieftes biologisches Verständnis strahleninduzierter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, was eine dosis-abhängige Aufklärung der pathologischen Prozesse ausgehend von der akuten Schädigung bis zum Auftreten der Erkrankung ermöglicht.

Mit diesem Wissen sollen Dosis-Wirkungsbeziehungen aufgeklärt, zusätzliche Risikofaktoren identifiziert und Strategien/Zielstrukturen zur Reduzierung von Strahleneffekten gefunden werden. Dies trägt zu einer optimalen Risikoabschätzung und Prävention sowohl bei medizinischen Anwendungen von Strahlung als auch bei beruflicher und natürlicher Strahlenbelastung bei.

Methodik und Durchführung

Experimentelle Modelle

Das Herzgewebe ist komplex und setzt sich aus verschiedenen Zelltypen zusammen. Um diese Komplexität zu berücksichtigen, werden die Auswirkungen der Strahlenexposition in verschiedenen experimentellen Modellen untersucht, darunter

Herzzellen (in vitro-Modelle primärer Kardiomyozyten, vaskulärer Endothelzellen und kardialer Fibroblasten),
Herzgewebe (in vivo-Mausmodell) und
Autopsien des menschlichen Herzens nach unterschiedlichen Bestrahlungen mit niedriger und hoher Dosis bzw. akuter und chronischer Bestrahlung.

Die Auswirkungen der Strahlenexposition werden mit verschiedenen Methoden untersucht, darunter

zellbiologische Assays (Überleben, Proliferation, Apoptose, Seneszenz und Metabolismus),
biochemische Assays (Immunoblotting, ELISA, qPCR und dPCR) und
Omics-Analysen (Proteomik, Transkriptomik, Epigenetik und Sekretomik).

Für vertiefte mechanistische Analysen werden Kandidaten-Gene mittels CRISPR/Cas-Technologie oder RNA-Interferenz manipuliert.

Neben einer individuellen Auswertung werden die Daten aus den unterschiedlichen experimentellen Ansätzen mit Hilfe von Bioinformatik- und Modellierungstools integriert und zur Entwicklung von Adverse Outcome Pathway (AOP) Frameworks herangezogen.

Ergebnisse und aktuelle Fragestellungen

Die Reaktionen des Herzgewebes auf akute und chronische Bestrahlung wurde an Mäuseherzen mittels Proteomanalysen untersucht. Dabei wurden Proteine und Gene identifiziert, die nach Bestrahlung unterschiedlich exprimiert werden, woraus strahlen-deregulierte Reaktionswege abgeleitet wurden.

Bei der Entwicklung von Herzschäden wurden verschiedene Hauptakteure identifiziert ^[7-9], darunter z.B.

Oxidativer Stress
Mitochondriale Dysfunktion
Endotheliale Dysfunktion
Störungen des Stoffwechsels
Veränderungen der strukturellen Organisation.

Neue Erkenntnisse zeigen, dass eine akute Herzbestrahlung neben intrazellulären Proteinveränderungen auch zu Veränderungen in Serumproteinen führt, die bei Entzündungsprozessen und am Cholesterinmetabolismus beteiligt sind. Damit konnten wir zeigen, dass eine akute Herzbestrahlung neben lokalen Effekten auch zu systemischen Effekten führt, die möglicherweise weitere Gesundheitseffekte zur Folge haben^[10].

Die Auswirkung einer chronischen Niedrigdosis-Bestrahlung wurde auch mit Hilfe der Proteomik analysiert ^{[11, 12]} Die Veränderungen im menschlichen Herzgewebe werden anhand der einzigartigen in Formalin fixierten und in Paraffin eingebetteten (FFPE) menschlichen Herzautopsien von Arbeitern der Nuklearanlage Majak (Russland) untersucht, die chronisch der Strahlung exponiert waren^[11]. Als Tiermodell stehen Materialien von über 300 Tage chronisch bestrahlten Mäusen zur Verfügung. Die proteomischen Veränderungen des Herzens nach chronischer Ganzkörperexposition zeigen bisher oft ähnliche charakteristische Merkmale wie eine hochdosierte lokale Herzbelastung. Die Wirkung der chronischen Strahlung auf die epigenetische und transkriptomische Regulation wird derzeit untersucht.

Die strahleninduzierte Herztoxizität ist von einer dauerhaften Veränderung des Lipidstoffwechsels begleitet ^[7-9], die durch die Deaktivierung seines Schlüsselregulators PPAR alpha (Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptors alpha) verursacht wird ^{[7, 8, 13]}. Zur Vermeidung oder Verringerung von schädlichen Strahleneffekten auf das Herzgewebe während einer Tumortherapie wird deshalb PPAR alpha als Zielstruktur untersucht. Unsere Daten zeigen, dass die Aktivierung von PPAR alpha durch Fenofibrat (ein Medikament zur Lipidsenkung im Blut) die schädliche Wirkung einer lokalen hochdosierten Bestrahlung des Herzens auf das Proteom des Mausherzens reduziert ^[14]. Welche Herzzelltypen durch Fenofibrat besser unterstützt wurden und wie Fenofibrat auf die Strahlenempfindlichkeit von Krebszellen wirkt, sind aktuelle Fragen im Fachgebiet Strahlenbiologie des BfS.

Die Rolle der interzellulären Kommunikation zwischen verschiedenen Herzzellen wird durch die Untersuchung der Eigenschaften von sekretierten Molekülen und freigesetzten Vesikeln aus bestrahlten Zellen und der Reaktion von Empfängerzellen auf diese Moleküle untersucht.

Die Integration von strahlenbiologischen und epidemiologischen Daten ist ein von internationalen Gremien empfohlener Schritt zur Verbesserung der Risikoabschätzung von Strahlung. Ein Modell hierfür ist die Erstellung von AOP Konzepten, die eine Verbindung zwischen molekularen Ereignissen, über zelluläre und Gewebseffekte bis hin zu Gesundheitsschäden schaffen. Um die Machbarkeit von AOP Konzepten für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu prüfen, wurden die vorhandenen experimentellen Daten zusammengestellt und kritisch überprüft. In zwei kürzliche erschienen Veröffentlichungen wurde die "Applicability" der Daten auf den AOP für CVD betont und ein erstes Modell vorgeschlagen ^{[15, 16]}.